CANCER Y REPROGRAMACIÓN CELULAR

Recientemente, la reprogramación de células adultas diferenciadas, como por ejemplo las células de nuestra piel, para transformarlas en células pluripotentes, parecidas a células embrionarias, que pueden diferenciar hacia cualquier tipo celular, ha supuesto una enorme esperanza ya que se podrían utilizar estas células, denominadas iPS (induced Pluripotent Stem cells) o células pluripotentes inducidas, en terapia celular para muchas patologías.Imaginemos que se pudieran tomar unas células de la piel de un paciente con cirrosis y transformarlas en hepatocitos o que por otra parte se pudieran convertir estas células en cardiomiocitos en el caso de un paciente que ha sufrido un infarto de miocardio. Las células funcionales reprogramadas podrían, una vez implantadas, recuperar el órgano afectado sin rechazo inmunológico y sin los problemas éticos que surgen con la utilización de células madre embrionarias humanas.Dos importantes problemas iniciales surgieron con estas células iPS, el primero residía en que para efectuar la reprogramación celular se necesitaban retrovirus para introducir genes específicos para la reprogramación, además entre estos genes se encontraban algunos, como el denominado c-myc, que se asocia con la formación de tumores. Recientemente se ha avanzado considerablemente en la formación de este tipo de células iPS, primero tratando de evitar el uso de virus y por otra parte eliminando los genes que puedan relacionarse con tumores.Es interesante destacar que muchos de los resultados sobre la generación de este tipo de células iPS sugieren que los mecanismos que originan la reprogramación son coincidentes con los procesos por los que surgen las células tumorales. Por ejemplo, recientemente se ha puesto de manifiesto que uno de los genes cuya disfunción se relaciona con cáncer, el denominado p53, favorece igualmente la reprogramación de las células iPS cuando su actividad en estas células está disminuida. El proceso de reprogramación de las iPS trata de saltar mecanismos que tienen las células para no entrar en situaciones de división descontrolada, de aquí la coincidencia con el cáncer. Puede ser precisamente que mientras se valora el posible uso de estas células iPS en terapia celular, los estudios sobre la reprogramación de estas células nos permita desvelar los mecanismos patológicos por los que algunas células de nuestro organismo se saltan los controles de seguridad y originan un cáncer, esto naturalmente permitiría combatir la enfermedad.

UNA VISION DARWINISTA DE LA TERAPÉUTICA DEL CÁNCER

En algunos aspectos las plagas de insectos invasivos que afectan a los cultivos pueden asemejarse, desde un punto de vista biológico, a las células cancerosas que tras originarse y crecer en un tejido humano pueden extenderse a órganos vecinos propagando la enfermedad. Un reciente estudio multidisciplinar publicado en la revista “cancer research” (Cancer Res. 2009 vol. 69:4894), incluyendo modelos matemáticos del crecimiento tumoral, sugiere que podría ser preferible aplicar a los pacientes una terapia farmacológica modulada, que permitiera el mantenimiento de una “población controlada del tumor”, en lugar de tratamientos más agresivos, con altas dosis de agentes quimioterapéuticos que pueden, como contrapartida, favorecer la selección y el crecimiento posterior de poblaciones celulares resistentes al tratamiento.La posibilidad de utilizar fármacos selectivos contra los agentes causantes de una enfermedad ha sido el gran objetivo de la ciencia biomédica. El éxito más importante fue el descubrimiento de los antibióticos. No obstante, en el caso del cáncer esta selectividad del tratamiento es más dificil de conseguir. La idea de los oncólogos, durante más de cincuenta años, ha sido tratar de eliminar el máximo número de células cancerosas posible, tratando de incrementar la dosis de los agentes citóxicos. En el caso de las plagas de insectos que utilizaba como símil, se ha llegado a comprobar que es más efectivo muchas veces aplicar pesticidas, sólo cuando la invasión exceda un umbral que haga peligrar la cosecha. Cientos de especies invasivas de insectos son controladas mediante un uso moderado de pesticidas, lo cual permite mantener un crecimiento restrictivo de la población evitando la aparición de cepas resistentes. El estudio antes mencionado concluye que en los cultivos de células tumorales existe una pequeña población de células resistentes al tratamiento que dentro de la población global heterogénea mantiene un crecimiento más restrictivo, ya que éstas células utilizan precisamente gran parte de su energía celular en mantener esa resistencia activa en lugar de utilizarla para multiplicarse. Por lo tanto, las células no resistentes crecen mejor y de alguna forma restringen el crecimiento de las que sí lo son. Cuando una terapia con altas dosis de agentes citotóxicos elimina la mayor parte de las células cancerosas sensibles, las células resistentes se adueñarían más fácilmente del tejido, sin competencia alguna ahora pueden crecer mejor llegando, en su caso, a originar una población celular, no sólo con la capacidad de invadir tejidos, sino con la particularidad de ser resistentes al tratamiento farmacológico. Mantener por tanto una población controlada de células tumorales sensibles a los fármacos empleados que compita e inhiba el crecimiento de las células resistentes, puede ser una alternativa a considerar en la terapia contra el cáncer. Los estudios son demasiado preliminares como para que médicos o pacientes puedan aceptar revisar las pautas terapéuticas existentes, pero este trabajo sugiere que la teoría evolutiva propuesta por Darwin hace ahora 150 años para explicar la selección natural y la evolución de las especies, puede tener su paralelismo en la evolución de las poblaciones celulares heterogéneas que existen en la mayoría de los tumores y puede ayudar a diseñar tratamientos más efectivos para los pacientes.

PREMIO DE INVESTIGACION A LA CONSTANCIA

Foto: El prof. E. Roche en Ordesa (2005).

La semana pasada la Sociedad Española de Diabetes concedió su premió anual a Enrique Roche, investigador aragonés afincado en Alicante y profesor de la Universidad Miguel Hernández. El jurado valoró, fundamentalmente, su dilatada carrera en el campo de la investigación molecular sobre células productoras de insulina. Lo más sorprendente del caso, como se desprende de sus declaraciones tras recoger el premio y publicadas, entre otros, en el Diario Información o en "El Mundo" es que este investigador en la plenitud de su carrera científica, estaba a punto de dejar sus proyectos por falta de apoyo y financiación. Muchos investigadores pueden verse reflejados en el “curioso caso de Enrique Roche”.

Las investigaciones del profesor Roche en la Universidad Miguel Hernández han transcurrido en los últimos cinco años sin contar con ninguna financiación de los Ministerios correspondientes. Su trabajo, a pesar de esta circunstancia, ha tratado de demostrar en el laboratorio las posibles implicaciones de los protocolos de diferenciación de células embrionarias de ratón hacia células productoras de insulina. Estas investigaciones tuvieron una gran relevancia, no sólo científica sino también mediática, al principio de esta década por su relación con un posible tratamiento futuro de la diabetes. El grupo multidisciplinar que realizó estos trabajos pioneros en Alicante y al que pertenecía el profesor Roche, se dividió en dos hace más de cuatro años. Una parte de estos investigadores fue a Sevilla a continuar estos y otros proyectos desde un centro creado con gran apoyo institucional. La otra parte continuó en el Instituto de Bioingeniería de la Universidad Miguel Hernández, con una financiación muy limitada. Sin embargo, la perseverancia del profesor Roche le ha llevado recientemente a ampliar estas investigaciones sobre células embrionarias añadiendo controles adicionales. Los estudios que se enviarán en breve para su publicación en una revista científica especializada y que forman parte de una Tesis Doctoral, demuestran que la insulina que las células embrionarias pueden producir mayoritariamente con los protocolos actualmente publicados, no es del tipo de la que se encuentra en el páncreas endocrino que nos ayuda a regular la glucosa, sino que se corresponde más bien a la insulina tipo 2 que producen otros tipos celulares, como por ejemplo las células de origen nervioso. Por lo tanto, la posible utilización futura de estas células embrionarias en el tratamiento de la diabetes no es tan evidente como se presuponía en un principio y habrá que seguir investigando para seleccionar tipos celulares más adecuados. Del “curioso caso de Enrique Roche” podemos sacar varias conclusiones importantes. Una que en ciencia conviene ir muy despacio a la hora de divulgar a la sociedad posibles implicaciones clínicas de la investigación básica y otra que debemos profundizar siempre y con rigor en los resultados obtenidos. Esto es lo que ha hecho el profesor Roche y por eso ha recibido un importante premio que esperemos le ayude a continuar su labor científica.

LA PRÓSTATA MÁS ALLÁ DE LOS CINCUENTA

El análisis periódico del estado de la próstata consiste, principalmente, en una analítica que valora los niveles en sangre de una proteína denominada con las siglas PSA (Prostatic Specific Antigen). Los valores de PSA incrementan si el paciente tiene un cáncer de próstata, por lo que parece un buen indicador para el diagnóstico precoz. No obstante, dos estudios, uno realizado en EEUU y otro en Europa, publicados recientemente, no se ponen totalmente de acuerdo en las presumibles ventajas que conlleva realizar un análisis periódico de PSA en los hombres con edad superior a los cincuenta años.

La prestigiosa revista “The New England Journal of Medicine” publica en su último número estos dos trabajos. El estudio europeo, realizado durante nueve años en siete países, incluyendo España, consideró 182.000 hombres con edades comprendidas entre 50 y 74 años que fueron aleatoriamente asignados a dos grupos, uno en el que se procedía a la determinación sitemática del PSA y el otro grupo, considerado como control, en el que no se realizaban estos análisis. El estudio estadístico comparativo revela que el análisis del PSA se asociaría con una reducción relativa de las muertes por cáncer de próstata del 20%. Sin embargo, como contrapartida, el estudio realizado en EEUU durante siete años de forma paralela, menciona que si bien el número de casos diagnosticados incrementa un 22% en el grupo cuyos valores de PSA fueron analizados, la mortalidad por cáncer de próstata era similar en ambos grupos. Estas discrepancias pueden deberse a múltiples circunstancias dentro de cada estudio y naturalmente a los avances en el tratamiento del cáncer de próstata. La cuestión es si a partir de los cincuenta años los hombres debemos ir al urólogo a hacernos estos controles periódicos o no, al igual que las mujeres realizan a partir de una determinada edad un control ginecológico. Es cierto que uno de los problemas más importantes de las pruebas del PSA, dada su gran sensibilidad, son los falsos positivos, es decir casos que revelan niveles por encima de lo que se considera normal (4 ng/ml) y que tras una biopsia se concluye que este incremento no está relacionado con un cáncer de próstata sino con otras causas. También es cierto que la detección precoz a una edad avanzada puede llevar a tratamientos excesivamente agresivos que empeoran la calidad de vida de un paciente que probablemente hubiese acabado falleciendo por otras causas distintas al cáncer de próstata dada su lenta evolución. Pero tratándose de cáncer, el diagnóstico precoz es la mejor alternativa de curación y hay que considerar la enfermedad no en términos poblacionales, como el que realizan estos estudios, sino cada caso concreto que el urólogo deberá analizar en profundidad. Ya saben aquello de que “no hay enfermedades… sino enfermos”. Existen pruebas alternativas, como la ecografía o el tacto rectal que pueden ayudar en el diagnóstico. Lo importante será que con el tiempo se descubran otros marcadores complementarios al PSA que ayuden a diagnosticar fácilmente y con mayor precisión la presencia del cáncer de próstata e incluso su posible evolución para poder diseñar el mejor tratamiento. Hay que considerar como nos recuerda Millás en su libro “El mundo” que al médico conviene ir, sobretodo, cuando estás bien. Si nuestro urólogo nos lee unos valores anormales del PSA en la analítica ya nos explicará cómo proceder, no hay por qué preocuparse... o ¿quizá si?.

EL PRIMER ENSAYO CLÍNICO CON CELULAS MADRE EMBRIONARIAS

Sólo tres días después del solemne juramente del Presidente de EE UU Barack Obama, la agencia (FDA) que regula el uso de fármacos en ese país, como una división dentro del Departamento de Salud, comunicó la aprobación del primer ensayo clínico en fase I que pretende valorar la eficacia de células embrionarias implantadas en lesiones medulares. A pesar de las coincidencias, este anuncio debe entenderse como un triunfo de la ciencia, no de la política. La investigación clínica que se iniciará este próximo verano dirá si el tratamiento es eficaz o no y sobretodo si tiene suficientes garantías para el paciente.
Este primer ensayo clínico tiene sus primeros antecedentes en el trabajo de James A. Thomson de la Universidad de Wisconsin en 1998 publicado en la revista Science. En sus investigaciones Thomson describió la derivación de células madre embrionarias pluripotenciales humanas a partir de blastocistos resultantes de procesos de fecundación in vitro. Estos trabajos le llevaron a establecer varias líneas de células embrionarias humanas que a pesar de las restricciones de Bush, pudieron utilizarse para la investigación básica con fondos federales. Posteriormente, los trabajos más importantes que avalan este primer ensayo clínico se deben al grupo de Hans S. Keirstead de la Universidad de California. Este grupo demostró el año 2005 que las células embrionarias de una de las líneas establecidas por Thomson, la línea H7, era capaz tras 42 días de cultivo controlado de diferenciar con una alta eficacia hacia precursores de oligodendrocitos. Este linaje celular permite sintetizar las membranas de mielina que envuelve los axones permitiendo la conducción nerviosa, responsable entre otras cosas, del movimiento de nuestros músculos. La población celular, resultante del proceso de diferenciación en cultivo, carecía por otra parte, de marcaje de células indiferenciadas que pueden ser responsables, en último término, de formación de tumores tras los implantes. Cuando se inyectaron las células obtenidas en la médula espinal, tanto en ratones transgénicos desprovistos de mielina, como más recientemente en ratas que habían experimentado un daño medular agudo, se demostró la re-mielinización de los axones dañados y en parte también, la recuperación de parámetros locomotores. Según argumentan los promotores de este estudio, no existe un ensayo clínico perfecto con el que empezar una evaluación de estas características, lo importante será lo que los resultados nos digan en el futuro. Todos recordamos al actor Christopher Reeve, el que protagonizara las películas de Superman, que pasó los últimos años de su vida en una silla de ruedas tras un accidente que fracturó su medula en la zona cervical. Este actor fue un incansable defensor del uso de las células embrionarias y sin duda la esperanza de muchas personas que como él sufre una lesión medular depende del avance de estos estudios. En cualquier caso, este es un ensayo concreto para un tipo especial de aplicación de las células madre embrionarias. La medicina regenerativa está solo en sus comienzos.

DARWIN-200

VIDEO: http://www.youtube.com/watch?v=uz7U4k522Pg

Este año se cumple el 200 aniversario del nacimiento de Charles Darwin autor de uno de los libros más importantes del conocimiento humano: “El origen de las especies”. En este libro, publicado en 1859, Darwin, tras muchos años de análisis expuso la teoría de la selección natural que rige la evolución. Publicaciones y exhibiciones en los más importantes museos de ciencia del mundo conmemorarán este acontecimiento.Todo empezó en 1831 a bordo del Beagle, un buque de exploración de la Real Marina Británica en el que Darwin, con 22 años, inició como naturalista un periplo durante cinco años a lo largo de las costas e islas del continente suramericano. Particularmente afortunada fue la escala del Beagle en las Islas Galápagos. A Darwin le llamó la atención, entre otras cosas, la enorme variedad de pájaros pinzones que poblaban las islas y comprobó que descendían de un tipo principal de pinzón. Todas estas especies se habrían ido diferenciando durante el largo aislamiento, como resultado de la variacíon en la obtención del alimento y la aparición de individuos mejor adaptados en la población. Por primera vez este libro reconcilió la vida del pasado, plasmada en los fósiles que estudiaban insignes paleontólogos como William Smith y del presente, explicándo la teoría evolutiva y la diversidad de la vida de una forma racional. La foto de inicio representa de hecho el primer esquema evolutivo dibujado por Darwin en 1837. Los avances de la genética a lo largo del siglo XX y la demostración de la universalidad del código genético que opera igual en un elefante que en una bacteria, terminaron de apoyar la idea de Darwin, resumida en la hipótesis de que la vida está asociada a un ancestro común, una célula primitiva que pudo surgir en la tierra hace miles de millones de años y que inció una evolución a la que aún estamos sujetos. La teoría de Darwin pasó desde su publicación por distintas vicisitudes, tanto de sus propios colegas científicos, como de algunos sectores de la Iglesia Anglicana que hacían una lectura literal de la Biblia. Darwin, a pesar de la controversia religiosa que despertó fue enterrado en la abadía de Westminster. Probablemente, como indican algunos historiadores, se trató con su funeral de trasladar a la sociedad la idea de que la ciencia no sólo no representaba ningún peligro para los valores morales que defiende la religión, sino que era además una realidad cada vez más importante en el mundo moderno. En este doscientos aniversario podemos, además de visitar la tumba de Darwin o el Museo de Historia Natural de Londres, considerar lo que su teoría ha supuesto. Los seres humanos somos los únicos que podemos valorar la diversidad de la vida y la fragilidad de los ecosistemas y somos los únicos que tenemos la responsabilidad de preservarla.

CIENCIA Y ENTRETENIMIENTO

“La lluvia tropical caía formando grandes láminas que mojaban hasta el tuétano,…” Así empezaba el prólogo de Parque Jurásico. Recuerdo muy bien que cuando Fernando Savater escribió la crítica sobre la novela de Michael Crichton en las navidades del 91, acababa diciendo: “si usted tiene dos pares de pantalones venda uno y cómprese este libro. Aquella novela la devoré en un par de noches. Su autor, lamentablemente, falleció el mes pasado a causa de un cáncer. Aún no se puede clonar a los dinosaurios pero quien sabe lo que nos espera.

Estos días dos publicaciones científicas me transportaban de nuevo al mundo de “Parque Jurásico”. La primera fue el desciframiento parcial de la secuencia del genoma del mamut (Mammuthus primigenius) a partir de fragmentos de ADN obtenidos de restos capilares congelados encontrados en Siberia. La segunda, la clonación de ratones que habían sido mantenidos congelados en el laboratorio durante más de 15 años a partir de algunas de sus células. Vaya!, esto sí que da para otra novela, en la que quizá, alguna especie de homínidos clonados pudieran tener una segunda oportunidad de sortear la evolución.
Las buenas películas, tanto de ciencia ficción como de cualquier otro género, son tanto más buenas cuanto más convincentes son sus argumentos. Recientemente el mundo del espectáculo de Hollywood ha decidido establecer puentes con la comunidad científica a través de un programa de intercambio denominado SEE (Science & Entertainment Exchange). ¿Se imaginan juntos a Premios Nóbel y directores de cine hablando del cambio climático, robótica o enfermedades infecciosas?. La primera reunión, celebrada recientemente en un espectacular rascacielos cerca de la meca del cine, como resaltaba la revista “science”, puede ayudar a que el negocio de convertir sueños en realidad tenga, ciertamente, una base más real. Sigamos, en cualquier caso, soñando e inventando el futuro desde el subsuelo siberiano.